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医工交叉探索战“疫”科技难题——生物医学工程学科疫情相关研究进展

发布时间:2020-03-16 10:18   点击次数:

新型冠状病毒疫情发生以来,习近平总书记多次提出,战胜疫病离不开科技支撑,要把新冠肺炎防控科研攻关作为一项重大而紧迫任务,综合多学科力量,统一领导、协同推进,在坚持科学性、确保安全性的基础上加快研发进度,尽快攻克疫情防控的重点难点问题,为打赢疫情防控人民战争、总体战、阻击战提供强大科技支撑。

北航生物医学工程高精尖中心高度重视,主动作为、积极组织协同生医学院、医工学院优秀科研队伍,充分发挥高精尖中心在生物力学、生物信息学、微纳生物芯片、生物技术药物等领域的学科交叉和人才队伍优势,在新冠病毒快速核酸检测技术、新冠病毒B细胞和T淋巴细胞表位鉴定、靶向2019新型冠状病毒的单抗药物快速研发、国产便携式人工心肺(ECMO)研发进行科研攻关,目前已取得显著进展。

一、新冠病毒快速核酸检测技术

新冠病毒肺炎疫情爆发初期,最突出的问题之一是,快速增长的大量疑似患者、无症状感染者等,而现有的检测试剂盒和检测仪器储备严重不足,同时在患者检测‘假阴性’特异性较差。如何设计和制备快速、低成本、简易适用的患者核酸检测芯片,进一步提升准确率和‘假阴性’特异性,是实现疫情防控和诊治工作最关键的一环

为此,北航生物医学工程高精尖创新中心和生医学院常凌乾教授与华西医院实验医学科耿佳教授医工交叉紧密合作,于1月29日起共同承担四川省科技厅新冠病毒感染肺炎疫情联防联控紧急科研攻关项目,北航常凌乾团队主要负责新冠病毒快速核酸检测芯片研制。

针对新冠肺炎病毒的快速精准检测需求,用两周时间((2月1号到2月16号),研制出快速、高灵敏多参数新型核酸检测芯片(图1),以核酸恒温扩增检测技术为关键技术,结合多参数检测微孔器件,并开展新型冠状病毒快速核酸检测、患者快速筛查模型构建等相关检测技术研究。

 

 

 

图1.多参数核酸恒温扩增检测器件设计

 

 

 

 

该器件基于核酸恒温快速检测关键技术,确定六条引物,能够达到快速检出(<60分钟)、阳性检出准确率高(>90%),且成本低廉(2元/片)和操作简便、,在可肉眼直接读取检测结果,与市面上现有的新冠病毒检测技术相比,具有突出优势。目前芯片系统已提交华西医院开展临床测试,并已进入体系测试和注册申报阶段

该芯片不仅为新型冠状病毒的即时快速检测提供了高效的工具和技术手段,还可以推广应用于其他多种病毒、细菌的检测和研究,有望为传染性流行病的检测提供传感器技术及系统解决方案新手段。

二、新冠病毒B细胞和T淋巴细胞表位鉴定

新冠病毒爆发之后,攻克新冠病毒疫苗的研究成为全球关注的科技热点。与传统疫苗研发相比较,B细胞和T淋巴细胞表位多肽疫苗开发更快,并且在生产容易性、疗效、安全性方面有着巨大的优势。北航生物医学工程高精尖创新中心张靖教授和樊瑜波教授课题组,成功鉴定了新冠病毒B细胞和T淋巴细胞表位

B细胞抗体产生的体液性免疫和T淋巴细胞产生的细胞免疫是非常重要的有效免疫。人类感染新冠病毒后,虽然人体能够产生抗病毒的免疫响应,但只有中和抗体才能够完全地阻断病毒进入人体细胞,抗体与病毒结合的位置无疑会强烈地影响人体制造中和抗体的能力。棘突蛋白(Spike protein,又称为S蛋白)位于新冠病毒(SARS-CoV-2)的表面,通过与ACE-2受体结合侵入感染人体。因此,研究清楚是否在新冠病毒棘突蛋白与人ACE2受体的结合区域附近有潜在的抗体结合位置,即B细胞表位十分重要。针对新冠病毒的棘突蛋白(S蛋白),使用机器学习和免疫信息学的方法,课题组成功鉴定了新冠病毒B细胞和T淋巴细胞表位。通过研究S蛋白与ACE-2受体的结合,鉴定出最有潜力的B细胞表位。

图2.鉴定出的B细胞表位在棘突蛋白表面的定位。A.B.位于棘突蛋白‘树干’上的B细胞表位。C.位于棘突蛋白冠上的B细胞表位。D.位于棘突蛋白RBD与ACE-2结合区域的B细胞表位。

 

对T淋巴细胞表位,课题组从蛋白3D结构上研究了它们与HLA蛋白的交互作用。此外还系统地评估表位的抗原性、亲水性、疏水性和生理化学特性,以及预测它们的过敏性、毒性和酶消化稳定性。与此同时,通过研究采自不同地点的新冠病毒棘突蛋白,发现课题组鉴定的B细胞和T淋巴细胞表位上没有突变,具有保守型。这一研究成果目前在bioRxiv上预印版已经在线发表(链接:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.25.965434v2)(图3)。

目前课题组鉴定出来的B细胞和T淋巴细胞表位将有助于新冠病毒多肽疫苗的研发;对阻断病毒的B细胞表位多肽疫苗,和具有清除病毒能力的T淋巴细胞表位多肽疫苗的开发有重要作用。接下来,需要进行动物实验和临床实验,验证多肽疫苗的抗原性、有效性和安全性。

图3. bioRxiv上的预印版

三、靶向2019新型冠状病毒的单抗药物研发

目前我国的疫情防控已渐渐向好,但其它多个国家的疫情则呈快速上升和爆发趋势,基于流行病学数据,多名国内外专家预计新冠肺炎可能会长期流行。为了实现最终的有效防控,新冠肺炎的基础研究必须要迅速得到加强。但是,目前没有特定的抗SARS-CoV-2病毒药物。

SARS-CoV-2借助表面刺突蛋白(S)与人肺泡上皮细胞上的血管紧张素转换酶2受体的结合,从而浸染细胞。S蛋白成为开发抗病毒药物以阻断SARS-CoV-2侵染细胞的重要靶标。目前临床上利用新冠肺炎康复者血浆救治重症患者,就是利用康复者体内产生的抗病毒抗体抑制病毒,但是血浆的数量有限,而且血浆中抗体浓度不高,且抗体种类复杂,稳定性差,因此,快速研发有效的成分清晰的单抗药物成为重中之重!

北航生物医学工程高精尖中心医工百人于健研究员与澳门大学赵琦教授合作,面对疫情,克服困难,阐明了借助单抗隆抗体阻断病毒与宿主细胞结合的新机制(图4)。合作团队设计了缜密合理的抗体药物筛选路线(图5),以确保抗体筛选工作的顺利进行。

图4:抗体对SARS-CoV-2中和机制的示意图

图5:抗体筛选技术路线图

目前已搭建了大容量非免疫全人源抗体噬菌体展示库(>1010),并对新型冠状病毒的S蛋白基因进行了密码子优化,通过全基因合成得到了S蛋白编码基因的真核表达载体,经过多轮优化,成功表达和纯化S蛋白,可用于筛选可阻断病毒与宿主细胞结合的新型全人源中和性单克隆抗体,目前筛选工作已取得进展,将为2019新型冠状病毒肺炎的治疗提供新手段并为未来可能发生的重大突发传染病的单克隆药物快速开发积累经验

四、国产便携式人工心肺(ECMO)研发

人工心肺/体外膜肺氧合(ECMO)是肺功能严重损伤引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和呼吸衰竭重症患者最核心治疗手段,在此次新型冠状病毒肺炎重症患者救治中起到至关重要的作用。人工心肺ECMO装置属于高端医疗器械,其研发涉及力学、材料、生物医学、机械、控制等多个学科,需要大量的交叉学科研究经验积累,研发难度大。目前国内ECMO研发能力薄弱,临床所用ECMO均为进口产品,价格昂贵(300万左右一套系统),患者负担重,数量极少(中国内地仅400套左右),远不能满足这次新型冠状病毒肺炎重症患者的救治需求。同时,国际上现有ECMO装置均存在严重并发症风险高、装置使用不便等缺点,以致临床实践中只有在病情已发展到其他手段均被证明无效后才予使用,但此时患者整体状态已经很差,往往已回天无力。

在此次新型冠状病毒疫情中,在北航生物医学工程高精尖创新中心樊瑜波、邓小燕教授指导下,医工百人陈增胜副教授与具有不同学科背景(临床医学、血流动力学,生物传感器,机械等)研究者组成国产ECMO研发小组,合作开发具有自主知识产权、价格适宜、患者可穿戴使用的新一代便携式体外人工心肺系统(ECMO),主要用于肺炎传染病及其他原因导致的心肺功能损伤重症患者救治,突破现有临床ECMO装置构造和性能限制,显著改善临床效果。

目前该研发小组已搭建ECMO研发构型设计和血流动力学优化平台,正在进行ECMO核心部件人工心脏(血泵)和人工肺(氧合器)的结构设计和血流动力学优化,相关研究成果已发表在美国人工器官旗舰期刊ASAIO

Journal上,撰写近10项发明专利。该便携式ECMO研发项目预计在3年内完成核心技术开发,产品设计制造,临床产品认证测试和应用示范。目前改课题组已主持省部级重点研发计划项目“微创介入式导管人工心脏”,该

“导管人工心脏”具有能快速置入体内的优势,是用来抢救新型冠状病毒及相关传染病引起的急性心肺衰竭患者的重要医疗仪器。此项目所研发的便携式人工心肺ECMO,具备自主知识产权,成本可控,易用性强,具有在医院心外科和呼吸科大量推广的条件。推广使用后,可缓解肺炎重症患者救治中高端医疗器械严重缺乏的现状,为集中爆发“新冠”、“甲流”、“非典”等传染病重症救治提供核心解决方案。同时,该装置将作为医院心肺衰竭重症救治关键手段,为重症监护、手术中体外循环辅助、心肺手术后休克等提供救治和过渡治疗,提升康复率,并可协助危重患者、战场重伤员安全高效转移。

 

 

8正在研发的便携式人工肺示(右图)与目前临床人工心肺(左图)对比示意图。

 

图片说明:与当前临床人工心肺相比,便携式人工心肺ECMO系统将实现高度集成化,操作便捷,可由患者随身携带;生物相容性好,显著降低装置相关的各种并发症风险。

 

此外,目前北航生物医学工程高精尖中心、大数据精准医疗高精尖中心、生医学院、医工学院的数支团队,还在新冠病毒肺炎的临床大数据分子影像、病毒防控新型生物医用材料、病毒防控机器人技术等领域开展科技攻关。面对新冠疫情和未来科技发展,北航医工交叉学科的科研人员积极投入战“疫”科技主战场,医工交叉,正在为攻克高端医疗装备和器械的更多核心技术、研发更多硬核产品,真正做到为维护人民生命安全和身体健康、维护国家生物医疗安全做出贡献,真正把论文写在祖国大地上,为打赢疫情防控人民战争、总体战、阻击战做出自己的贡献。

                                                                           编辑:杨潇宇