日前，北京航空航天大学医学科学与工程学院张永彪团队，在颌面部疾病遗传病因方面取得重要进展，相关研究成果以Article长文形式，于2023年4月在线发表于《自然-通讯》杂志： “FOXI3 pathogenic variants cause one form of craniofacial microsomia”。该研究发现了半侧颜面短小畸形的新致病基因，并在体内外解析了突变导致颌面部畸形产生的原因。
本研究为生命多组学策略解析疾病病因的代表性研究，论文第一作者为北京航空航天大学博士研究生毛轲，日内瓦大学医学院Christelle Borel博士和Muhammad Ansar博士为本文的并列第一作者。北京航空航天大学张永彪副研究员、中国医学科学院整形外科医院的章庆国教授和日内瓦大学医学院的Stylianos E. Antonarakis教授为通讯作者。北航为第一单位。
半侧颜面短小畸形（也称小耳畸形）是第二大先天性颅颌面部畸形，其发病率为1/3500~1/6500；其临床表型主要为下颌骨、外耳软骨、外耳道以及面部软组织发育不全。半侧颜面短小畸形为常染色体显性遗传，尽管针对该畸形提出了各种病因学假说，但其确切起因尚不清楚。
本研究针对中国、巴基斯坦、欧洲的半侧颜面短小畸形家系，采用高通量测序方法鉴定出FOXI3为致病基因。最终在670位无亲缘关系的患者中发现21位携带FOXI3基因突变，对疾病贡献度约3.13%。为解释复杂的遗传模式，通过单体型分析揭示了FOXI3突变位点协同反式单倍型调节患者表型的严重程度。随后，本研究通过体内外研究确证了FOXI3为半侧颜面短小畸形的致病基因。体外实验发现突变会降低FOXI3转录活性，体内实验发现Foxi3突变小鼠表现为颌面部发育异常，很好地重现了该疾病的临床表型。
该研究首次报道了FOXI3的有害突变导致半侧颜面短小畸形疾病，并且证明了FOXI3是颌面部正常发育的关键转录因子。研究还提供了一种全新的遗传模式解释体系，解析半侧颜面短小畸形疾病发生的特殊性：FOXI3致病突变位点协同一个反式单倍型共同调控该疾病患者表型严重程度。为半侧颜面短小畸形的一级防控提供关键参考位点。
本项研究得到国家自然科学基金项目的支持。
文章链接及信息：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37703-6，Nature Communications, 14, 2026 (2023)
